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Dada la alarma social creada por los graves sucesos acaecidos con el ensayo clínico fase I de un medicamento para tratar problemas motores y de ansiedad ligados a enfermedades neurodegenerativas mediante voluntarios sanos, les ofrecemos una amplia información sobre los ensayos clínicos, tanto en sus bases históricas, evolución, definiciones y contenidos. El ensayo clínico contiene un conjunto de normas que culminan en el llamado consentimiento informado, que asegura, mediante una información previa completa y asumible por parte de los candidatos,  la libre voluntad de participar o no en el ensayo.”

Dada la extensión de esta noticia, la dividiremos en tres apartados que aparecerán sucesivamente. El texto se debe a nuestro Director científico, profesor Jordi Estapé (jetape@fefoc.org).

(II): ENSAYOS CLÍNICOS. FASES DEL ENSAYO.

Todo ensayo clínico de un nuevo medicamento consta de varias etapas o fases fundamentales. Son las siguientes:

FASE PRECLINICA O EXPERIMENTAL

Esta fase se realiza en el laboratorio de experimentación. Es una fase de orientación y conocimiento básico de un nuevo medicamento o tratamiento. Los productos que se estudian se obtienen de las plantas, de los minerales, del mar. Al inicio se analizan en cultivos de células y liego, si muestran su posible eficacia frente a una enfermedad o varias, se estudian en animales cada vez más cercanos a nuestra especie (desde el cobaya a los simios pasando por los perros).

En este proceso se conocen las dosis aproximadas del nuevo medicamento hasta llegara a los limites demasiados tóxicos, de tal manera que se concreta en la llamada DTM, que ya hemos definido con anterioridad (capitulo XII) Así se conoce el espectro y principales características de toxicidad del fármaco en cuestión.

Además, se estudian las vías de distribución del nuevo producto en el organismo (en que órganos o vísceras tiende a depositarse, como se elimina, si vía hígado, riñón, piel, respiración).

También se observa si es eficaz contra algún tipo de cáncer. Estos datos en conjunto, serán importantes para el conocimiento del producto y su posterior investigación en nuestra especie.

Ahora estamos en condiciones de iniciar este estudio. La fase experimental da muchos datos y orientaciones (dosis, posible actividad sobre un tumor o tumores, metabolismo) pero solo es extrapolable en parte a nuestra especie.

FASE I

La experimentación en humanos es un proceso muy controlado y en el que es fundamental el libre consentimiento de los que participan.

En los ensayos fase I de la mayoría de las enfermedades se utilizan voluntarios sanos remunerados o recompensados. La excepción la constituyen cáncer y sida, donde se utilizan enfermos desahuciados.

Esta es la etapa clave de los ensayos clínico, el gran salto de los experimental a lo humano. En esta fase se valoran medicamentos que han superado la fase preclínica. Los candidatos son pacientes con cáncer o bien desahuciados (ya son resistentes a todos los medicamentos efectivos para su enfermedad, con un pronostico de vida muy limitado) o bien no tan avanzadas en el pronóstico pero con tumores en los que no hay quimioterapia efectiva. De estas personas se ha dicho que “no tienen nada que perder y sí algo que ganar si el nuevo tratamiento es efectivo”. En la fase I y sobre los datos obtenidos en la fase preclínica, se determinará la dosis del nuevo fármaco en humanos, su metabolismo y toxicidad.

No obstante, hay que señalar que, salvo contadas excepciones, los pacientes que participan en los ensayos fase I no se benefician del nuevo medicamento. Su estado general es muy avanzado, por lo general no toleran dosis algo elevadas, Sus funciones vitales (hemopoyesis, eliminación hepática y renal) se hallan comprometidos por la enfermedad avanzada y por los efectos tóxicos de los tratamientos anteriores. Recalcula que solo el 4% de todos los pacientes incluidos en ensayos fase I obtiene algún beneficio personal en forma de reducción del tamaño de los tumores.

Es más bien, una etapa filantrópica, de amor por los demás. Porque los posibles beneficios del nuevo tratamiento se verán mucho más adelante, cuando ya al final del proceso se comercialice el nuevo medicamento y sea de uso general.

Concluida la fase I, si los estudios son positivos se pasa el nuevo medicamento a la fase II.

FASE II

En esta fase se establece la actividad del nuevo tratamiento frente a tumores concretos. Sirve para establecer si un fármaco que ha superado la Fase I (es decir, sabemos su dosis conveniente en humanos y su perfil de toxicidad) puede ser efectivo y frente a tupos de tumores. Los candidatos son pacientes no desahuciados (que si lo eran en la fase I) pero que han superado la mayoría de los tratamientos conocidos, que empiezan a no ser efectivos.

Si los resultados muestran que el nuevo fármaco puede ser efectivo en algún tumor, en este caso nos interesan lo que pueden ser en CM, se pasa a la fase III.

FASE III

Su objetivo fundamental es determinar con las mínimas posibilidades de error si el nuevo medicamento es más efectivo que los anteriores. Para ello se van a incluir a muchas pacientes (caso de CM) con un buen pronóstico y no tratadas con anterioridad, con las que se incluyen tengan el mismo tipo de tumor (CM en nuestro caso), del mismo tipo patológico, edad semejante, estadios iguales, de tal manera que, como señalábamos al principio, podamos considerar que son pacientes homogéneas, idénticas.

Entonces se inicia el proceso de randomización (o aleatorización). Para ello se establecen, dos o más tratamientos, por ejemplo, vamos a comparar el nuevo medicamento F contra el más efectivo hasta la fecha, V, en mujeres de entre 50 y 70 años con CM, estadios III.  Su randomización entre: A) Pacientes que recibirán F y  B) las tratadas con V. Las pacientes se randomizan, lo que quiere decir que se sortean al azar mediante unas tablas previamente establecidas y se incluyen hasta tener el número de pacientes en ambos grupos necesario para que el estudio estadístico nos objetive si un tratamiento es mejor que otro (más efectivo) menos toxico y con mayor influencia positiva sobre la supervivencia de las pacientes).

La randomización es algo secreto que ni siquiera el médico que trata a la paciente conoce. Se hace así para evitar cualquier subjetividad por parte del médico a la hora de suponer que un medicamento es mejor que otro e influir, por tanto, a la hora de elegir tratamiento.

El proceso de selección de pacientes para hacerlas lo más homogéneas posible topa con la realidad de la heterogeneidad del CM y el nacimiento y necesidad de las terapias individualizadas. Son grandes restos para el futuro de la fase III del ensayo.

FASE IV

Concluida la fase III, el nuevo medicamento entra en la fase de uso general, de comercialización. Pero sabemos que tanto la hormonoterapia como la quimioterapia producen efectos secundarios a medio y a largo plazo. Por los que se recomienda su vigilancia prolongada y que se comunique, por parte de los médicos responsables a las autoridades sanitarias, cualquier novedad, sea beneficioso o perjudicial. En fase de utilización del nuevo producto debe coincidir con su vigilancia. Es lo que se denomina fase IV.

COMPLEJIDAD Y DURACIÓN

En efecto, puede durar años. Lo cual muestra la seriedad y garantía de la investigación clínica. La  razón fundamental de los ensayos clínicos es asegurar que los nuevos fármacos y tratamientos son efectivos pero también seguros, es decir, de toxicidad reversible (si se presenta un efecto secundario no debe ser permanente sino ceder cuando se concluya el tratamiento) y controlable. Muchos ensayos tardan años en disponer de todos los datos necesarios, como, por ejemplo letrozole y tamoxifeno en cáncer de mama, duraron cinco años de tratamiento y luego años de control para observar los resultados positivos pero también la toxicidad a largo plazo.

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